En mai 2025, deux enfants âgés respectivement de 9 mois et de 18 ans ont bénéficié de thérapies géniques novatrices dérivées des fameux ciseaux moléculaires pour traiter leur maladie génétique rare. Le premier a reçu la thérapie à l’Hôpital pour enfants de Philadelphie et le second au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, à Montréal.
En 2012, Jennifer Doudna, professeure en biochimie, et Emmanuelle Charpentier, professeur en microbiologie, publiaient leurs travaux sur l’utilisation du système CRISPR-Cas9 pour l’édition du génome, travaux qui leur ont valu le prix Nobel de chimie en 2020 [1]. Ce système utilise des ciseaux moléculaires et une séquence dite « guide ». Les ciseaux se rendent à une position précise sur l’ADN et le coupe dans le but d’insérer ou de retirer du matériel génétique. Cette découverte a marqué une révolution dans le développement de la thérapie génique, puisqu’elle permet notamment de moduler l’expression des gènes. Le système CRISPR-Cas9 a été approuvé en 2023 par la Food and Drug Administration (FDA) dans le cadre de la première thérapie génique pour traiter l’anémie falciforme, la maladie monogénique la plus fréquente au monde [2]. Le traitement repose sur la restauration de l’expression du gène de l’hémoglobine fœtale, capable de compenser la fonction de la version adulte mutée chez les personnes atteintes de cette maladie. Bien que prometteur, puisqu’il introduit des modifications spontanées utiles pour contrôler l’activité d’un gène entier, le système CRISPR-Cas9 n’est pas assez précis pour cibler l’édition de mutations plus fines. Des techniques dérivées assurent néanmoins une meilleure précision.
L’édition de base, ou base editing en anglais, est une méthode dérivée de CRISPR-Cas9 qui a été développée en 2016 [3]. Beaucoup plus précise, elle permet une édition à l’échelle de la base, soit la plus petite unité de la chaîne d’ADN. Quelque 50 % des mutations dites « de substitution », c’est-à-dire qui visent le remplacement d’une base par une autre, pourraient être ciblées par cette méthode. En mai 2025, un patient de l’Hôpital pour enfants de Philadelphie âgé de neuf mois a été le premier à recevoir une thérapie génique sur mesure utilisant l’édition de base pour traiter un déficit en carbamoyl phosphate synthétase, associé à un taux de mortalité infantile d’environ 50 %. Puisque la mutation de substitution identifiée chez l’enfant était absente des bases de données cliniques, le traitement a donc dû être totalement personnalisé pour ce patient [4].
Au cours du même mois, au Centre hospitalier universitaire Sainte-Justine, un enfant de 18 ans recevait lui aussi une thérapie génique contre une maladie génétique rare, la granulomatose septique chronique [5]. Dans le cas de cette maladie, deux bases précises sont absentes de l’ADN. Afin de réintroduire les bases manquantes, les ciseaux moléculaires sont accompagnés d’une séquence guide et, cette fois-ci, d’un modèle qui permet de préciser la nature de la séquence à réintroduire. Cette méthode, appelée « réécriture par matrice d’ARN », ou prime editing en anglais, bien qu’elle ait émergé en 2019, n’avait encore jamais été utilisée chez l’être humain avant cet essai clinique [6].
Ensemble, ces exemples illustrent l’avancement rapide des thérapies géniques et leurs applications en médecine personnalisée.
Références
[1] Jinek, M., Chylinski, K., Fonfara, I., Hauer, M., Doudna, J. A. et Charpentier, E. (2012). A programmable dual-RNA-guided DNA endonuclease in adaptive bacterial immunity. Science, 337(6096), 816-821. https://doi.org/10.1126/science.1225829
[2] U. S. Food & Drug Administration. (2023, 8 décembre). FDA approves first gene therapies to treat patients with sickle cell disease. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-gene-therapies-treat-patients-sickle-cell-disease
[3] Komor, A. C., Kim, Y. B., Packer, M. S., Zuris, J. A. et Liu, D. R. (2016). Programmable editing of a target base in genomic DNA without double-stranded DNA cleavage. Nature, 533, 420-424. https://doi.org/10.1038/nature17946
[4] Musunuru, K., Grandinette, S. A., Wang, X., Hudson, T. R., Briseno, K., Berry, A. M., Hacker, J. L., Hsu, A., Silverstein, R. A., Hille, L. T., Ogul, A. N., Robinson-Garvin, N. A., Small, J. C., McCague, S., Burke, S. M., Wright, C. M., Bick, S., Indurthi, V., Sharma, S., Jepperson, M.,… Ahrens-Nicklas, R. C. (2025). Patient-specific in vivo gene editing to treat a rare genetic disease. New England Journal of Medicine, 392(22), 2235-2243. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2504747
[5] Prime Medicine. (2025, 19 mai). Prime Medicine announces breakthrough clinical data showing rapid restoration of DHR positivity after single infusion of pm359, an investigational prime editor for chronic granulomatous disease.https://investors.primemedicine.com/news-releases/news-release-details/prime-medicine-announces-breakthrough-clinical-data-showing/
[6] Anzalone, A. V., Randolph, P. B., Davis, J. R., Sousa, A. A., Koblan, L. W., Levy, J. M., Chen, P. J., Wilson, C., Newby, G. A., Raguram, A. et Liu, D. R. (2019). Search-and-replace genome editing without double-strand breaks or donor DNA. Nature, 576, 149-157. https://doi.org/10.1038/s41586-019-1711-4
