SANTÉ — Contrer les métastases

Chloé Apcher — Programme de doctorat en biologie moléculaire

SANTÉ — Contrer les métastases

Comprendre comment les métastases se forment est une clé essentielle pour la mise en place de nouvelles thérapies efficaces. C’est en étudiant leurs propriétés que les équipes de recherche dans le monde entier arrivent à développer des technologies prometteuses pour empêcher leur formation. Au moment où les connaissances sur cette maladie, unique à chaque individu, ne cessent de s’étendre, de nouvelles solutions sont aujourd’hui mises à l’épreuve afin de prendre de court les métastases et de ne leur laisser aucune chance.

En cancérologie, certains mots font peur : chimiothérapie, immunothérapie ou encore métastase. Ces termes, souvent entendus dans les médias, ont des définitions complexes qui restent floues pour le grand public. Chacun de ces mots, pourtant reliés à une même maladie, renvoie à des domaines de recherche bien distincts. Cependant, si le mot cancers’accompagne du terme métastases, il peut alors sonner comme une sentence. En effet, alors que l’Organisation mondiale de la santé indique que le cancer est l’une des causes principales de mortalité dans le monde [1], 90 % des décès liés aux cancers sont des cancers dits métastatiques [2].

Un décès sur six peut être attribué au cancer ; il survient généralement à la suite de l’apparition de métastases, des tumeurs secondaires se développant dans d’autres organes [3]. Celles-ci sont composées de cellules de la tumeur primaire qui ont colonisé d’autres organes pour former des tumeurs secondaires. C’est par mutation génétique que les cellules métastatiques ont acquis de nouvelles propriétés leur permettant de former les métastases. Ces nouvelles compétences rendent les cellules métastatiques redoutables. Difficile à traiter et bien souvent résistant aux thérapies, le cancer métastatique n’est pas curable [4]. Il est alors devenu une maladie chronique.

Un cancer détecté de façon précoce a des chances d’être traité efficacement, mais les choses se compliquent lorsque des métastases se développent ; le temps est alors compté. C’est pourquoi de nombreuses équipes de recherche tentent de comprendre la biologie des métastases dans le but de limiter leur formation et de les neutraliser [5]. Alors que les métastases riment aujourd’hui avec mauvais pronostic, les thérapies anti-métastatiques sont des alliées de choix pour renverser la tendance. Parmi elles, l’immunothérapie, les inhibiteurs d’angiogenèse * ou encore la nanomédecine sont sur le banc d’essai. Tous et toutes gardent le même objectif en tête : faire en sorte que demain, le cancer ne soit plus une menace.


De dangereuses cellules

À l’origine d’une tumeur se trouve une erreur génétique. Les scientifiques estiment qu’entre mille et un million de mutations génétiques * par cellule ont lieu par cellule chaque jour [6]. Bien heureusement, chaque cellule possède une machinerie très sophistiquée lui permettant de détecter et de réparer ces erreurs. Parfois, certaines mutations échappent au système de protection du génome *. La cellule nouvellement formée possède alors une mutation génétique. La situation s’envenime plus particulièrement lorsque ces mutations ont lieu sur des gènes * dits oncogènes *. En effet, une mutation sur un de ces gènes confère de nouvelles propriétés à la cellule, qui peuvent lui donner un avantage sélectif sur les autres. Lorsqu’une cellule accumule plusieurs de ces mutations oncogéniques, son avantage n’en est que décuplé, la rendant presque invincible. Ayant acquis ces pouvoirs, la cellule peut alors se multiplier plus rapidement, résister à la mort cellulaire ou encore échapper aux défenses du système immunitaire [7]. L’acquisition de l’ensemble de ces caractéristiques mène à une accumulation de cellules qui formeront peu à peu une tumeur primaire.

Les cellules cancéreuses sont également aptes à développer la capacité de se déplacer, un phénomène nommé « migration cellulaire ». Lors du développement embryonnaire ou encore pendant la cicatrisation d’une plaie, les cellules migrent. C’est l’une des capacités acquises par les cellules de la tumeur primaire qui leur permet de migrer vers d’autres organes pour former des tumeurs secondaires, ou des métastases. Mais cette étape n’est pas si simple : avant de pouvoir coloniser de nouveaux organes et de s’y multiplier pour former des métastases, les cellules cancéreuses doivent d’abord migrer jusqu’aux vaisseaux sanguins puis y entrer. Ensuite, elles doivent résister à la pression sanguine puis sortir des vaisseaux pour finalement s’établir dans un nouvel organe. Cela s’appelle la cascade métastatique *[8]. Comme chaque organe est unique, la capacité des cellules à former une tumeur secondaire dépend donc de leur capacité d’adaptation à ce nouvel environnement. Tandis que certaines cellules forment directement des métastases, d’autres resteront dormantes, incapables de se multiplier, de s’adapter. Or, parfois, ces cellules sournoises, dotées de capacités d’adaptation hors normes, finissent par s’adapter à ce nouvel environnement et à sortir de leur dormance *. Le réveil de ces cellules reste imprévisible. C’est l’une des raisons pour lesquelles certains patients et patientes, en rémission depuis des années, voient du jour au lendemain l’apparition de métastases.


Une maladie chronique

À la suite de la détection d’une tumeur primaire, des tests visant à déceler la présence de métastases sont effectués régulièrement pendant plusieurs années. Pour cela, la présence des marqueurs tumoraux dans la circulation sanguine peut être évaluée par une prise de sang. Bien que chaque tumeur soit unique, certaines caractéristiques sont communes. La présence d’une tumeur peut ainsi être détectée par des anomalies dans la composition du sang. Des techniques d’imagerie (échographie, tomodensitométrie, radiographie, scintigraphie) sont également utilisées afin de localiser des métastases [9]. Par la suite, une biopsie * des tumeurs peut être effectuée afin d’identifier leur profil génétique *. Cette technique révèle les failles de la tumeur et indique notamment les gènes mutés conférant à la cellule ces nouveaux pouvoirs. Ensuite, des traitements spécifiques au profil génétique de la tumeur peuvent être administrés afin de contenir la croissance des tumeurs et de réduire les symptômes. Cependant, un cancer métastatique est considéré comme traitable, mais non curable. Atténuer les symptômes de la maladie est donc possible, mais guérir complètement ne l’est pas. Cela est notamment dû à la présence de micrométastases, trop petites pour être détectées, et à la présence de cellules en dormance, pouvant reprendre leur croissance plusieurs mois ou plusieurs années après la colonisation d’un nouvel organe. Ce sont donc ces caractéristiques spécifiques qui permettent de déterminer que le cancer métastatique est une maladie chronique. De plus, certaines cellules tumorales deviennent résistantes aux traitements et peuvent reprendre leur croissance, ce qui signifie que les traitements doivent être modifiés. De ce fait, 90 % des décès liés aux cancers surviennent à la suite de l’apparition de métastases [10]. Comprendre la formation de ces dernières et développer des thérapies afin de limiter leur propagation est donc l’un des défis majeurs en oncologie.


Des stratégies anti-métastatiques

La formation de métastases va de pair avec la perte de contrôle sur la maladie [11]. C’est donc en limitant leur développement que le pronostic des personnes affligées par cette maladie peut être amélioré [12]. Pour cela, les métastases déjà présentes peuvent être directement ciblées en adaptant les traitements à celles-ci. Bien que les métastases émanent de la tumeur primaire, la migration des cellules vers un autre organe à travers la circulation sanguine les transforme profondément. De plus, les traitements doivent être adaptés selon l’organe dans lequel la tumeur se développe. Ainsi, les stratégies efficaces pour cibler la tumeur primaire ne le seront pas forcément sur les métastases.

Une seconde approche consiste à mettre en place des thérapies limitant leur formation. À la suite d’un diagnostic de tumeur primaire sans présence de tumeur secondaire, une réelle course contre la montre s’enclenche afin d’éviter la formation de métastases. Bloquer les différentes étapes de la cascade métastatique peut freiner la propagation de la tumeur primaire. En d’autres termes, ces stratégies visent à ôter aux cellules tumorales leurs pouvoirs afin de les rendre plus vulnérables. Ainsi, les équipes de recherche tentent d’établir des stratégies pour empêcher les cellules cancéreuses de migrer, d’entrer et de survivre dans la circulation sanguine ou encore de s’adapter à un nouvel environnement. Mais ce sont justement les multiples événements de cette cascade, nécessitant des traitements adaptés à chacun d’eux, qui compliquent la mise en place de thérapies. Peu de traitements anti-métastatiques existent en clinique. Parmi eux, les inhibiteurs d’angiogenèse, mécanisme de formation des nouveaux vaisseaux sanguins, sont des médicaments utilisés dans de nombreux pays, dont le Canada [13]. Pour continuer à se multiplier, les nombreuses cellules des tumeurs ont besoin d’un important apport en nutriments et en oxygène. Elles vont encore une fois utiliser un de leurs nouveaux pouvoirs et induire l’angiogenèse. Telle une canalisation, ces nouveaux vaisseaux apporteront toute l’énergie nécessaire à la tumeur. Cependant, ils représentent aussi une porte de sortie des cellules tumorales, qui entreront dans la circulation sanguine et pourront alors coloniser de nouveaux organes. Ainsi, bloquer l’angiogenèse ferme la porte aux cellules tumorales et permet d’asphyxier la tumeur primaire, ralentissant donc son développement. Cette option thérapeutique présente donc un double bénéfice.

L’immunothérapie, déjà utilisée avec succès en oncologie, est une nouvelle voie de recherche pour les traitements anti-métastatiques [14]. Elle consiste à éduquer les cellules du système immunitaire afin qu’elles reconnaissent les cellules tumorales et les éliminent. Quelques succès face au cancer métastatique ont été rapportés, mais bien souvent, les métastases résistent. Leurs présences dans des organes difficiles d’accès pour le système immunitaire, tels que le cerveau ou les os, ou encore leur différence avec la tumeur primaire en sont les principales causes. De nouvelles méthodes visant à cibler précisement les cellules des métastases sont donc à l’étude, notamment des thérapies cellulaires [15]. Celles-ci consistent à prélever les cellules immunitaires de la personne malade et à les modifier afin de les rendre actives, de telle sorte qu’elles agissent spécifiquement contre les métastases. L’avancée des connaissances sur la biologie des métastases est un support indéniable à l’amélioration des méthodes d’immunothérapie. En identifiant les caractéristiques propres aux cellules métastatiques, puis en évaluant les meilleures stratégies pour orienter les cellules immunitaires afin qu’elles agissent contre les cellules cancéreuses, les traitements se verront de plus en plus efficaces.

Vaincre le cancer métastatique nécessite le développement de nouvelles méthodes. Parmi celles-ci, la nanomédecine représente une avenue prometteuse dans la lutte contre les tumeurs secondaires [16]. Ces technologies consistent à utiliser de toutes petites particules contenant un médicament pour cibler précisément certaines cellules comme les métastases. En identifiant leurs faiblesses, comme leur dépendance envers leurs nouveaux pouvoirs, les chercheurs et chercheuses sont capables de développer des thérapies ciblant uniquement les cellules cancéreuses, tout en évitant d’atteindre les cellules saines. Plus précises, ces technologies permettent ainsi de limiter les effets secondaires des traitements en épargnant les tissus non tumoraux. De plus, elles présentent l’avantage d’être en mesure de contenir une multitude de médicaments pouvant ainsi s’adapter au mieux à chaque tumeur.

Même si le cancer continue de faire peur, bien des recours restent à explorer, ce qui donne beaucoup d’espoir pour l’avenir [17]. Comprendre les métastases représente un réel enjeu afin de développer des stratégies limitant leur formation. Les nombreuses stratégies anti-métastatiques à l’étude peuvent donc faire frémir les métastases [18]. En œuvrant de concert dans ces multiples directions, les équipes de recherches visent à retirer aux cellules cancéreuses leurs pouvoirs dans un seul et même objectif : vaincre l’ennemi métastatique. Le parcours s’avère encore long, entre la complexité des multiples étapes métastatiques et le profil unique de chaque tumeur. La recherche de demain se dirige toujours plus vers une médecine personnalisée dans laquelle les technologies du futur seront des alliées incontestables.


Lexique :

Angiogenèse : mécanisme permettant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins.

Biopsie : examen médical consistant à prélever un échantillon de tissus afin de l’analyser.

Dormance : état cellulaire au cours duquel des cellules tumorales disséminées sont inactives et ne développent pas de métastases.

Gène : région de l’ADN contenant l’information génétique héréditaire.

Génome : ensemble des gènes d’un individu.

Mutation génétique : altération de l’information génétique d’un gène (ADN).

Oncogène : gène muté favorisant le développement d’une tumeur.

Profil génétique : résultat d’une analyse génétique. Il est également appelé « empreinte génétique ».


Références

[1] Organisation mondiale de la santé. (2022, 2 février). Cancer.

[2] Chaffer, C. L., et Weinberg, R. A. (2011). A perspective on cancer cell metastasis. Science, 331(6024), 1559-1564. https://doi.org/10.1126/science.1203543

[3] Organisation mondiale de la santé, op. cit.

[4] Lambert, A. W., Pattabiraman, D. R., et Weinberg, R. A. (2017). Emerging biological principles of metastasis. Cell,168(4), 670-691. https://doi.org/10.1016/j.cell.2016.11.037

[5] Stoletov, K., Beatty, P. H. et Lewis J. D. (2020). Novel therapeutic targets for cancer metastasis. Expert Review of Anticancer Therapy, 20(2), 97-109. https://doi.org/10.1080/14737140.2020.1718496

[6] Lodish, H., Berk, A., Matsudaira, P., Kaiser, C. A., Krieger, M., Scott, M. P., Zipursky, S. L. et Darnell, J. (2005). Molecular Cell Biology. (5e édition). W.H. Freeman and Co.

[7] Hanahan, D. (2022). Hallmarks of cancer: New dimensions. Cancer Discovery, 12(1), 31-46. https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-1059

[8] Lambert et al., op. cit.

[9] Menezes, M. E., Das, S. K., Minn, I., Emdad, L., Wang, X.-Y., Sarkar, D., Pomper, M. G. et Fisher, P. B. (2016). Detecting tumor metastases: The road to therapy starts here. Advances in Cancer Research, 132, 1-44. https://doi.org/10.1016/bs.acr.2016.07.001

[10] Chaffer et Weinberg, op. cit.

[11] Lambert, A. W., Pattabiraman, D. R., et Weinberg, R. A., op. cit.

[12] Fares, J., Fares, M. Y., Khachfe, H. H., Salhab, H. A. et Fares, Y. (2020). Molecular principles of metastasis: A hallmark of cancer revisited. Signal Transduct Target Therapy, 5(1), 28. https://doi.org/10.1038/s41392-020-0134-x

[13] Ruan, L., Zhang, S., Chen, X., Liang, W., et Xie, Q. (2022). Role of anti-angiogenic factors in the pathogenesis of breast cancer: A review of therapeutic potential. Pathology ‒ Research and Practice, 236, 153956. https://doi.org/10.1016/j.prp.2022.153956

[14] Edwards, S. C., Hoevenaar, W. H. M. et Coffelt, S. B. (2021). Emerging immunotherapies for metastasis. British Journal of Cancer, 124(1), 37-48. https://doi.org/10.1038/s41416-020-01160-5

[15] Ibid.

[16] Yu, W., Hu, C., et Gao, H. (2021). Advances of nanomedicines in breast cancer metastasis treatment targeting different metastatic stages. Advanced Drug Delivery Reviews, 178, 113909. https://doi.org/10.1016/j.addr.2021.113909

[17] Stoletov et al, op. cit.

[18] Ibid.

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